有一种小鼠，生活得锦衣玉食，但你可能并不了解ta
提到动物实验，不管是业内人士还是外行人，肯定都会想到一种小动物——“小白鼠”。是的，实验小鼠作为一种模式生物，由于其体型小，饲养管理方便，生产繁殖迅速，在生物学研究中广泛应用并做出了很大贡献。
但是，实验小鼠可不仅仅是“小白鼠”，还有“小黑鼠”、“小褐鼠”、“小花鼠”……而且，实验小鼠的区分可不只是毛色这么简单，里面的学问可大着呢。下面，我们就来谈谈实验小鼠的那些事。
神化、四害、萌物，都是鼠
自古以来，老鼠在中国人心中的地位就极低，从“老鼠过街，人人喊打”“一颗老鼠屎坏了一锅汤”等等这些谚语中可见一斑。然而，不同的土壤孕育不同的文化，在印度安得拉邦的代什诺盖村（Deshnok），老鼠的地位一下子提高到了神的级别，这里的卡尔尼马塔神庙（Karnimata Temple），专门供奉老鼠，那里的民众认为老鼠是女神Durga的化身，在这座寺庙里生活着数万只老鼠，有专人为他们提供食物，在这里伤害老鼠被认为是极大的罪过。
印度圣鼠庙
人类与鼠的关系一直在变化着，上世纪五六十年代，我国曾开展了疯狂的“除四害”运动，老鼠作为四害之一在当时被列为必须要被消灭的动物，但随着我们对于物种多样性和生态平衡的认识不断加深，鼠与人类渐渐得以在各自的领地内和谐共存。
在今天，鼠科动物中的一些鼠种甚至凭借他们超出常鼠的颜值和卖萌技能，俘获人类的芳心，让不少人心甘情愿地为他们“铲屎”，其中的优秀代表是踩转轮的仓鼠和肉嘟嘟的荷兰猪（它的另一个名字是豚鼠）。
仓鼠和它的表情包
荷兰猪
那么鼠又是怎样从米缸进入实验室，怎样从不见天日人人喊打的偷窃者，变成科学家们依赖的实验贡献者的呢？
实验室小鼠，不止一种那么简单
一般，实验中所使用的老鼠可以分为mouse和rat，我们分别称其为小鼠和大鼠，注意喽，二者的区别不仅仅在体型上，这两大类实验鼠完全是两个不同的物种。小鼠一般是指小家鼠，学名Mus musculus，而大鼠别名为褐鼠、大白鼠等，其祖先是由褐鼠演变而来，学名Rattus norvegicus，他们的生理结构、生活习性和研究用途都有比较大的差别。由于小鼠更广泛地被用于生物学实验，所以本文将主要介绍实验小鼠（laboratory mouse）。
从16世纪起，小鼠就被少数西方科学家用于比较解剖学研究，19世纪，孟德尔曾试图用小鼠毛色来进行遗传学研究，但是他的上级嫌弃小鼠气味太重，于是孟德尔这才改用豌豆来做实验，从豌豆中发现了遗传学两大定律。
现在我们在使用的很多小鼠品系，都可以追溯到美国马萨诸塞州的格兰比的一个农场。农场主阿比·莱斯罗普（Abbie Lathrop）——人们称她为“格兰比的小鼠女人”，她在她的农场中饲养并出售来自世界各地的不同品种的小鼠。
20世纪初，孟德尔遗传定律在沉寂了三十余年后被人们重新重视，许多科学家纷纷在小鼠上验证孟德尔遗传定律，其中包括威廉姆·厄内斯特·卡斯尔（William Ernest Castle）和吕西安·居埃诺（Lucien Cuénot），他们的工作证明了孟德尔遗传定律在动物中也是适用的，因此开启了哺乳动物遗传学研究的时代。走在时代前列的领头人是克拉伦斯·库克·利特尔（Clarence Cook Little）和哈尔西·巴格（Halsey Bagg）。
利特尔当时是哈佛大学的大学生，师从卡斯尔，他希望得到更均质且稳定的小鼠品种用于研究。他从阿比那里购买小鼠，然后让小鼠兄妹间近亲繁殖了近20代，最后他得到了DBA小鼠（毛色为淡棕色）——历史上第一个小鼠近交系，这也意味着现代实验室小鼠的诞生。
另一边，纽约纪念医院的巴格繁育了白化小鼠，世界各地的研究者利用=白化小鼠创造了许多新的小鼠近交系。哥伦比亚大学的Leonell Strong将巴格的白化雌鼠和利特尔的白化雄鼠交配，经过很多代近亲繁殖之后产生了新的近交系——品系A，该品系的肺癌发生率很高。Strong还将品系A小鼠与DBA小鼠繁殖在一起，创造了C3H品系，该品系的每只雌鼠都会在六个月大时罹患乳腺癌。
1922年，冷泉港的研究者E.C. MacDowell用巴格的白化小鼠创造了BALB/c小鼠。除了毛色稍微温和（白色、淡棕色）的小鼠，1921年利特尔用阿比的小鼠株交配获得毛色为黑色的C57BL小鼠。
几种常见的实验小鼠品系
1929年，利特尔在缅因州创立了杰克逊实验室（JAX），向全世界的实验室提供小鼠，到今天，杰克逊实验室生产的小鼠已经成为很多生物学研究的标准工具鼠，每年有超过300万只JAX小鼠被输送到世界各地的实验室。
20世纪70年代末80年代初，分子生物学的兴起将小鼠研究带入了基因修饰的新时代。1980年，耶鲁大学的乔恩·戈登（Jon Gordon）和Frank Ruddle通过原核注射受精卵创造了第一只转基因小鼠。随后，马里奥·卡佩基（Mario Capecchi）和奥利弗·史密斯（Oliver Smithies）制造出第一批基因敲除小鼠。
现在，对小鼠基因的改造随着新技术的不断涌现变得更加容易，利用CRISPR基因编辑技术得到一只基因敲除小鼠只需要一个月左右的时间。经过遗传改造的小鼠也越来越适应科研人员的不同研究需要，比如基于Cre-loxP系统的条件性基因敲除小鼠可以实现诱导且组织特异性的基因敲除。
经过几百年的发展，实验小鼠作为研究工具越来越符合科研上的多种要求，越来越为我们所用，整个的小鼠繁育、饲养、买卖和实验体系已经相当成熟。
说完了历史，那么现在的实验室小鼠研究是怎么样的呢？每当我跟别人提及我在利用小鼠进行生物学研究，几乎每个从未做过这一行的人都表示不太了解我的工作，其中有一半的人非常好奇，甚至在我告诉他们母鼠一窝可以生十几只小鼠时吃惊到下巴都要掉了。
另一半的人则不加掩饰地露出五官拧在一起的表情，并叫我不要再继续说下去了。这也是我想写这篇文章的原因，还不快搬着小板凳来听听你们对实验小鼠有多大的误会，小鼠表示很委屈。
误解一 小鼠好脏，好恶心？
这可真是冤枉小鼠们了。毫不夸张地说，正规的小鼠饲养环境非常干净，甚至比我们的生活环境都要干净。小鼠饲养在专门的动物房里，一般的科研和教学机构都会专门开辟场地用于饲养实验动物。这样的动物房在建设时就配套建设屏障环境设施，可以满足无特定病源体(Specific Pathogen Free, SPF)级实验动物。屏障系统相对封闭，进出屏障的人员、动物和所有物品都要经过严格的微生物控制，甚至是空气都要经过多级过滤除菌才能进入屏障。在我们艰难地呼吸着帝都的雾霾时，小鼠们却丝毫不用担心PM2.5指数。
误解二 小鼠很凶，很容易咬人吧？
其实呢，现在的实验小鼠经过人工繁育这么多年，早已不像野生家鼠那样凶猛，实验小鼠几乎已经丧失了他们祖先的全部野性。我们做实验时，把鼠笼的盖子打开，小鼠们也不会“越狱”，只是会好奇地探出头来嗅一嗅，然后接着享受在鼠笼在有吃有喝的美好生活。在操作实验小鼠时，只要掌握正确的抓取手法，小鼠也很难对操作人员发动攻击，毕竟这小家伙即使到成年也就半个iPhonePlus那么大。
误解三 解剖小鼠好残忍？
Emmmm…解剖小鼠的场面确实有点血腥，但是这也确实是出于科学研究的需要，新的科学发现和人类医学的进步不是凭空而来的，正是有了这些人为批量生产的实验动物奉献，我们才能获得例如环境或基因与疾病发生等各方面明确的因果关系，才能不断推动科学的进步和发展，解决人类面临的棘手问题。所以，对于实验动物，我们应该持有的态度是感激和敬畏，而不是嗤之以鼻，毕竟，他们是为我们每一个人的生命健康而牺牲，他们与我们每一个人都有关。
实验鼠雕塑 ，为纪念为生物学研究献身的实验鼠，俄罗斯新西伯利亚细胞学和遗传学研究所内竖立着实验鼠编织DNA链的雕塑
在进行动物实验时，为了保证实验结果的真实性和有效性，保证实验结果能反映小鼠的正常生活状态，最大程度上减小实验操作对小鼠的影响是非常重要的。对小鼠造成伤害，无论是生理上的损伤还是心理上的恐惧，都会影响小鼠的状态，造成实验结果的偏差。所以说，减轻小鼠在实验中的痛苦不仅是出于人道主义，更是实验专业性和准确性的要求。
优秀的实验者拥有扎实的实验技能，能够麻利且准确地完成所有操作，给小鼠造成的痛苦最小。有些刚刚接触动物实验的新手，动手时犹豫不决，又害怕又同情，一次又一次操作不成功，实验过程拖得很长，无疑是对实验者和小鼠的双重折磨。所以，熟练运用正确的小鼠操作手法，对于减轻小鼠在实验中的痛苦是十分重要的。
此外，人们也越来越重视实验小鼠的福利问题。已有很多研究结果显示，生活在相对丰富环境中的小鼠比那些匮乏环境中的小鼠学习能力更强，患癌症和其他神经系统疾病的风险更低。小鼠的饲养越来越正规和专业：保证小鼠饲养环境的洁净和相对隔离，将小鼠饲养在屏障系统内；增加鼠笼内的环境设施，包括为小鼠提供多种玩具，比如做窝的半圆顶和供其娱乐的管迷宫和转轮；增加对小鼠的照料，定时更换鼠粮和垫料，关注小鼠健康状况等。
丰富的小鼠饲养环境
这样默默无闻的实验小鼠们，为我们的科学进步贡献了很大的力量。他们被制作成癌症、帕金森症等人类疾病的小鼠模型，帮助我们了解疾病从而治疗疾病；他们被人为造成基因突变，帮助我们了解基因和蛋白质的功能；他们被置于多种刺激条件下，便于我们研究个体对环境刺激的反应；他们尝遍各种化合物，安全有效的药物才得以用在我们身上。
总之，实验小鼠们为我们的科学发展和医学进步做出了不可磨灭的贡献，谨以此文，希望让大家了解实验小鼠，消除误解，并对他们报以尊重和感恩。
作者：HXQHXQ
校对：EffieLiu
审稿：insoulter
编辑：Air
参考资料：
1.https://www.the-scientist.com/research/test-tubes-with-tails-53717
2.https://www.cancerresearch.org/blog/november-2014/birth-of-the-lab-mouse
3.http://www.sciencemag.org/news/2018/02/are-happy-lab-animals-better-science?utm_campaign=news_weekly_2018-02-09&et_rid=99852433&et_cid=1841749
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ID：Guokr42
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