医学最前沿005｜肌肉细胞的再生“密码”

这只傻白甜的派大星，是海星这一物种留给我们童年的记忆。我们对该物种的另一项认知，就是它的再生能力。

若把海星撕成几块抛入海中，每一碎块会很快重新长出失去的部分，从而长成几个完整的新海星来。海星的腕、体盘受损或自切后，都能够自然再生。

海星的任何一个部位都可以重新生成一个新的海星。由于海星有如此惊人的再生本领，所以断臂缺肢对它来说是件无所谓的小事。

海星的组织可以再生，那么人类的组织呢？

组织再生是一个进化守恒的过程，浸润的炎症细胞和局部组织细胞之间必须进行精心协调才能实现体内平衡和功能恢复。

人类的细胞会不会再生仍属未知领域。但近日亥姆霍兹协会马克斯·德尔布吕克分子医学中心新发现：肌肉纤维仅由一个细胞组成，但有许多细胞核组成。

卡门·伯奇迈尔教授（Carmen Birchmeier）领导的MDC团队现在展示了这些核的多样性。这项研究已经发表在《自然通讯》上，可以帮助我们更好地了解肌肉疾病，例如杜氏肌营养不良症。

肌纤维类似于整个组织

通常，每个细胞只有一个核。但是我们骨骼肌的细胞是不同的：这些长的纤维细胞具有相对较大的细胞质，其中包含数百个细胞核。但是到目前为止，我们对单个肌肉纤维的核在基因活性方面的差异程度以及对肌肉功能的影响知之甚少。

亥姆霍兹协会（MDC）麦克斯·德尔布吕克分子医学中心发育生物学/信号转导研究小组负责人卡门·伯奇迈尔教授领导的一个研究小组现在已经揭示了这些肌肉细胞核中所包含的一些秘密。正如研究人员在《自然通讯》杂志上报道的那样，研究小组使用了一种十分新颖的技术，即单核RNA测序。在研究了细胞核基因表达的过程中，他们遇到了意想不到的多种遗传活性。

“由于细胞核的异质性，单个肌肉细胞几乎可以像组织一样起作用，它由多种非常不同的细胞类型组成，” Birchmeier团队的博士后研究员Minchul Kim博士解释说，他是两位科学家中的一位该研究的作者。“这使细胞能够完成其众多任务，例如与神经元交流或产生某些特定功能的肌肉蛋白。”

Kim承担了这项研究中的大部分实验工作，他的数据也在MDC进行了评估。MDC柏林医学系统生物学研究所（BIMSB）的生物信息学和Omics数据科学平台负责人Altuna Akalin博士以及Akalin团队及该研究的联合研究人员的博士后Vedran Franke博士对生物信息学进行了分析。Birchmeier强调说：“只有基于实验的团队和基于理论的团队之间不断的交流，我们才能够得出我们的结果，这为研究肌肉疾病提供了重要的见解。” 用分子生物学的技术（例如单细胞测序）产生了大量数据。

	囊泡中的microRNA通过调节DMD发病机制中的各个方面而带来治疗作用

受伤的肌肉含有

激活的促生长基因

研究人员开始研究小鼠普通肌纤维中数千个核的基因表达，及损伤后正在再生的肌纤维基因表达。研究小组对细胞核进行了遗传标记，并将其与细胞分离。Birchmeier说：“我们想找出在静止和成长中的肌肉之间是否能观察到基因活性的差异。”

他们确实发现了这种差异。例如，研究人员观察到再生的肌肉中含有更多的激活基因，这些基因负责触发肌肉的生长。“然而，真正令我们惊讶的是，在两种肌肉纤维类型中，我们都发现了种类繁多的不同类型的细胞核，每种核都有不同的基因活性模式，” Birchmeier解释说。

未知细胞核仍待明确

在研究之前，已经知道与其他核相比，位于神经元神经支配位点附近的核中有不同的基因活性。“但是，我们现在已经发现了许多新型的特殊核，它们都具有非常特定的基因表达模式，”金说。这些核中的一些位于靠近肌纤维的其他细胞附近的簇中：例如，肌腱或肌膜的细胞-围绕一束肌纤维的结缔组织鞘。

“具有其他功能的核似乎控制着局部代谢或蛋白合成，并分布在整个肌纤维中，”Kim解释说。但是，目前尚不清楚细胞核中的活性基因究竟能做什么：“我们在肌肉纤维中发现了以前未知的一小群细胞核中的数百个基因，这些基因似乎被激活了，” Birchmeier报告。

肌肉营养不良似乎导致

更多细胞核类型丢失

在下一步中，研究小组研究了患有杜氏肌营养不良症的小鼠的肌纤维核。这种疾病是人类遗传性肌营养不良（肌肉萎缩）的最常见形式。它是由X染色体上的突变引起的，这就是为什么这种疾病有性别选择的原因。患有这种疾病的患者缺乏抗肌萎缩蛋白，这种蛋白可以稳定肌肉纤维。缺乏这种蛋白则导致细胞逐渐死亡。

“在这种小鼠模型中，我们观察到肌肉纤维中许多类型的细胞核丢失了，” Birchmeier报告。正如小组先前所观察到的那样，其他类型的组织已不再组成集群，而是散布在整个细胞中。她回忆说：“当我第一次看到它时，我简直不敢相信。” “在我们进一步调查发现之前，我要求我的团队立即重复单核测序。” 但是结果保持不变。

Birchmeier总结说：“通过我们的研究，我们提出了一种有效的方法来研究肌肉的病理机制并测试新疗法的成功性。” 由于在其他多种疾病（例如 糖尿病和与年龄或癌症相关的肌肉萎缩）中也观察到了肌肉衰竭，因此该方法也可以用于更好地研究这些变化。“我们已经计划对其他疾病模型进行进一步的研究，”Kim证实到。

这项研究给肌肉疾病的患者和家属带来了希望的曙光，使我们离治疗方法更近了一步，似乎可以帮助患者尽可能长时间地保持肌肉力量并维持较好的生活质量。

内容来源

亥姆霍兹协会麦克斯•德布吕克分子医学中心 

参考文献

1.     Minchul Kim, Vedran Franke, Bettina Brandt, Elijah D. Lowenstein, Verena Schöwel, Simone Spuler, Altuna Akalin, Carmen Birchmeier. Single-nucleus transcriptomics reveals functional compartmentalization in syncytial skeletal muscle cells. Nature Communications, 2020; 11 (1) DOI: 10.1038/s41467-020-20064-9

整理/HunTerC

编辑/芷葳

排版/正慕

图片来源/网络（侵删）